Gugus Pelindung dalam Sintesis Senyawa Organik

Dalam sintesis senyawa organik kompleks, kehadiran lebih dari satu gugus fungsi dalam satu molekul dapat menimbulkan masalah selektivitas: reagen yang ditujukan untuk satu gugus fungsi berpotensi menyerang gugus fungsi lain secara bersamaan.

Strategi perlindungan gugus fungsi hadir sebagai solusi, yaitu dengan memblokir gugus fungsi yang tidak ingin bereaksi secara sementara, membiarkannya utuh selama transformasi berlangsung, lalu memulihkannya kembali setelah transformasi selesai. Pemahaman strategi ini menjadi fondasi penting dalam perancangan sintesis multistep senyawa alam, peptida, maupun senyawa farmasi aktif.

1 Pendahuluan dan Konsep Dasar

Sintesis senyawa organik kompleks, seperti antibiotik, alkaloid, atau senyawa obat, hampir selalu melibatkan molekul yang memiliki lebih dari satu gugus fungsi. Masalah utama yang dihadapi ahli kimia adalah: bagaimana cara mengubah satu gugus fungsi tanpa mengganggu gugus fungsi lainnya?

Di sinilah konsep gugus pelindung (bahasa Inggris: protecting group atau PG) memainkan peran sentral.

Definisi

Gugus pelindung adalah suatu gugus kimia yang dipasang sementara pada gugus fungsi aktif sebuah molekul, dengan tujuan mencegah gugus tersebut bereaksi selama suatu tahap reaksi berlangsung, dan kemudian dilepas kembali setelah tahap reaksi tersebut selesai.

Analogi Konseptual

Bayangkan sedang merenovasi sebuah ruangan yang memiliki banyak komponen berharga di dalamnya. Sebelum melakukan pengecatan, komponen-komponen yang tidak ingin terkena cat (misalnya lantai kayu, kaca jendela) ditutup dengan plastik pelindung. Setelah pengecatan selesai, plastik tersebut dilepas kembali. Inilah prinsip yang sama dengan gugus pelindung dalam kimia organik.

Mengapa Gugus Pelindung Diperlukan?

Terdapat tiga kondisi utama yang memunculkan kebutuhan akan gugus pelindung:

Masalah Kemoselektivitas

Reagen yang digunakan tidak cukup selektif sehingga akan bereaksi dengan dua atau lebih gugus fungsi sekaligus. Contoh: LiAlH₄ akan mereduksi baik ester maupun aldehida secara bersamaan.

Konflik Reaktivitas

Suatu gugus fungsi yang ada pada molekul terlalu reaktif terhadap kondisi reaksi yang diterapkan pada gugus fungsi lain. Contoh: alkohol bebas akan terprotonasi atau teroksidasi dalam kondisi yang sebenarnya ditujukan untuk gugus lain.

Kendali Stereokimia

Gugus pelindung dapat digunakan untuk membatasi konformasi molekul atau menghalangi serangan dari satu sisi bidang, sehingga meningkatkan selektivitas stereokimia (diastereoselectivity) suatu reaksi.

Catatan Penting

Penggunaan gugus pelindung selalu menambah setidaknya dua langkah ekstra dalam sintesis (pemasangan dan pelepasan), serta berpotensi menurunkan yield keseluruhan. Oleh karena itu, gugus pelindung hanya digunakan bila benar-benar diperlukan.

2 Syarat Gugus Pelindung yang Ideal

Tidak semua senyawa dapat digunakan sebagai gugus pelindung. Terdapat serangkaian kriteria yang harus dipenuhi agar sebuah gugus pelindung dapat bekerja secara efektif dalam sintesis organik.

Syarat	Penjelasan	Contoh Implikasi
Reaksi pemasangan selektif	Gugus pelindung harus dipasang hanya pada gugus fungsi target, tanpa merusak gugus lain dalam molekul.	TBSCl bereaksi selektif dengan alkohol, bukan dengan alkena.
Stabilitas terhadap kondisi reaksi	Setelah terpasang, gugus pelindung harus stabil (tidak bereaksi) selama kondisi reaksi yang diterapkan pada gugus target lain berlangsung.	Gugus Boc stabil terhadap basa dan nukleofil, tetapi labil terhadap asam kuat.
Deproteksi spesifik (ortogonal)	Gugus pelindung harus dapat dilepas dengan kondisi yang sangat spesifik, berbeda dari kondisi reaksi utama, dan tidak merusak gugus fungsi lain yang sudah ada.	Gugus silil dilepas dengan ion fluorida (TBAF), yang tidak mempengaruhi ester atau amida.
Mudah dipasang dan dilepas	Reaksi proteksi dan deproteksi harus memiliki yield yang tinggi (>90% ideal) dan dapat dilakukan dalam kondisi yang mudah diatur.	Boc dapat dipasang hanya dengan Boc₂O dan basa lemah, dan dilepas cukup dengan TFA.
Tersedia secara komersial	Reagen untuk pemasangan gugus pelindung harus tersedia dan terjangkau di pasaran.	TBSCl, Boc₂O, dan BnBr adalah reagen komersial yang umum digunakan.
Dapat dikarakterisasi	Molekul yang sudah terlindungi harus dapat dikarakterisasi dengan teknik analitik standar (NMR, MS, IR) untuk memverifikasi keberhasilan proteksi.	Munculnya sinyal silil pada ¹H-NMR mengonfirmasi keberhasilan pemasangan TBS.

Konsep Kunci: Ortogonalitas

Dua gugus pelindung dikatakan ortogonal satu sama lain apabila masing-masing dapat dipasang dan dilepas secara independen tanpa mempengaruhi yang lain. Contoh: gugus Boc (labil-asam) dan Cbz (labil-hidrogenolisis) bersifat ortogonal karena kondisi deproteksinya berbeda sepenuhnya.

3 Siklus Proteksi-Deproteksi

Penggunaan gugus pelindung mengikuti pola tiga langkah yang sistematis dalam setiap sintesis organik.

Proteksi

Gugus fungsi sensitif diblokir dengan gugus pelindung menggunakan reagen proteksi spesifik.

Transformasi

Reaksi yang diinginkan dilakukan pada gugus fungsi target lain dalam molekul.

Deproteksi

Gugus pelindung dilepas kembali untuk memulihkan gugus fungsi asli yang sudah dilindungi.

Representasi Skematik Siklus

Skema Umum Proteksi dan Deproteksi

R-XH
gugus sensitif

→

Reagen-PG
kondisi proteksi

R-X-PG
gugus terlindungi

→

Reaksi pada
gugus lain

R'-X-PG
produk antara

→

Kondisi
deproteksi

R'-XH
produk akhir

Di sini X = O (untuk alkohol/fenol), N (untuk amina), atau atom lain yang memerlukan perlindungan; PG = gugus pelindung; R dan R' menunjukkan kerangka molekul sebelum dan sesudah transformasi.

Pertimbangan Yield

Jika setiap langkah proteksi dan deproteksi memberikan yield 90%, maka penggunaan satu siklus proteksi sudah mengurangi yield keseluruhan sebesar sekitar 19% (0,9 x 0,9 = 0,81). Dalam sintesis dengan banyak langkah, akumulasi kehilangan yield ini sangat signifikan. Inilah mengapa ahli sintesis selalu berusaha meminimalkan penggunaan gugus pelindung.

4 Gugus Pelindung untuk Alkohol (–OH)

Gugus hidroksil (–OH) adalah salah satu gugus fungsi yang paling sering memerlukan perlindungan karena reaktivitasnya yang tinggi terhadap berbagai reagen. Terdapat empat kelas utama gugus pelindung untuk alkohol.

4.1 Pelindung Berbasis Silil (Silil Eter)

Pelindung berbasis silil membentuk silil eter (R-O-SiR'₃) yang stabil terhadap basa dan nukleofil, namun labil terhadap ion fluorida (F^-) karena kekuatan ikatan Si-F yang sangat besar (sekitar 135 kcal/mol), jauh lebih besar dibanding Si-O (sekitar 110 kcal/mol).

Reaksi Pemasangan Gugus TBS

R-OH

→

TBSCl, imidazol
DMF, 0°C hingga r.t.

R-O-TBS
(R-O-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃)

Reaksi Pelepasan Gugus TBS

R-O-TBS

→

TBAF (Bu₄NF)
THF, r.t.

R-OH

Alternatif kondisi deproteksi: HF-piridin, NH₄F/MeOH, atau asam asetat/air/THF untuk silil eter yang lebih labil.

Trimetilsilil

TMS

Reagen pasang:
TMSCl, Et₃N atau HMDS

Reagen lepas:
HF, TBAF, NH₃/MeOH, atau asam encer

Stabilitas:
Rendah (labil-asam, labil-basa)

Catatan:
Paling labil di antara silil eter; berguna untuk proteksi sementara.

tert-Butildimetilsilil

TBS / TBDMS

Reagen pasang:
TBSCl + imidazol (DMF) atau TBSOTf + 2,6-lutidin

Reagen lepas:
TBAF/THF, HF-piridin, HCl/MeOH

Stabilitas:
Stabil terhadap pH 4-12, organologam

Catatan:
Paling umum digunakan; sekitar 10⁴ kali lebih stabil dari TMS.

tert-Butildifenilsilil

TBDPS

Reagen pasang:
TBDPSCl + imidazol atau Et₃N

Reagen lepas:
TBAF/THF (lebih lambat dari TBS)

Stabilitas:
Lebih stabil dari TBS (sekitar 100 kali)

Catatan:
Sangat berguna untuk proteksi alkohol primer selektif.

Triisopropilsilil

TIPS

Reagen pasang:
TIPSCl + imidazol atau TIPSH + Rh-katalis

Reagen lepas:
TBAF (perlu waktu lebih lama)

Stabilitas:
Sangat tinggi; halangan sterik besar

Catatan:
Berguna bila TBS terlalu labil; sangat selektif untuk alkohol primer.

Selektivitas Silil Eter: Reaktivitas vs Kestabilan

Urutan kestabilan silil eter: TMS < TES < TBS < TBDPS < TIPS. Sebaliknya, urutan reaktivitas dalam pemasangan (steric demand): TIPS > TBDPS > TBS > TES > TMS. Sifat ini memungkinkan proteksi selektif: alkohol primer lebih mudah dilindungi dengan TIPS atau TBDPS, sedangkan alkohol sekunder lebih mudah dilindungi dengan TBS.

4.2 Pelindung Berbasis Asetal (untuk Alkohol dan Diol)

Pelindung berbasis asetal bekerja dengan membentuk ikatan C-O baru melalui reaksi dengan aldehida atau keton. Jenis ini sangat penting karena bersifat stabil terhadap basa dan nukleofil, namun labil terhadap asam encer.

Tetrahidropiranil

THP

Reagen pasang:
3,4-DHP, asam (p-TsOH, PPTS), CH₂Cl₂

Reagen lepas:
HCl/MeOH, p-TsOH/MeOH, PPTS/MeOH

Stabilitas:
Stabil terhadap basa, organologam, oksidan ringan

Catatan:
Menciptakan pusat kiral baru. Campuran diastereomer terbentuk.

Metoksimetil

MOM

Reagen pasang:
MOMCl + i-Pr₂NEt (DIPEA), CH₂Cl₂

Reagen lepas:
TMSBr, BCl₃, ZnBr₂/MeNO₂

Stabilitas:
Lebih stabil dari THP; tahan asam lemah

Catatan:
Umum untuk substrat yang sensitif asam. MOMCl bersifat karsinogenik.

Asetal Isopropilidena

Acetonide

Reagen pasang:
Aseton + asam (H₂SO₄, p-TsOH, 2,2-DMP)

Reagen lepas:
Asam encer (HCl/air, AcOH/air)

Stabilitas:
Stabil terhadap basa, stabil-asam moderat

Catatan:
Khusus untuk melindungi diol-1,2 atau diol-1,3 sekaligus. Sangat berguna dalam kimia karbohidrat dan terpenoid.

4.3 Pelindung Berbasis Eter

Benzil Eter

Bn / Cbz-O

Reagen pasang:
BnBr + NaH (THF) atau Ag₂O/BnBr

Reagen lepas:
H₂/Pd-C (hidrogenolisis), BCl₃, DDQ

Stabilitas:
Stabil terhadap asam, basa, dan sebagian besar kondisi reaksi

Catatan:
Salah satu gugus pelindung paling stabil. Ortogonal terhadap silil dan asetal. Inkompatibel dengan kondisi reduksi katalitik.

p-Metoksibenzil

PMB

Reagen pasang:
PMBCl + NaH, atau PMBtrichloroacetimidate

Reagen lepas:
DDQ (oksidasi), H₂/Pd-C, CAN (Ce(NH₄)₂(NO₃)₆)

Stabilitas:
Stabil terhadap asam, basa

Catatan:
Lebih mudah dilepas dari Bn karena gugus metoksi meningkatkan densitas elektron cincin. Berguna bila Bn terlalu stabil.

4.4 Pelindung Berbasis Ester (Acil)

Pelindung ester terbentuk melalui reaksi acilasi gugus –OH. Gugus ini bersifat labil terhadap basa/nukleofil (hidrolisis atau aminolisis) namun stabil terhadap sebagian besar kondisi asam.

Gugus Pelindung	Singkatan	Reagen Pasang	Kondisi Lepas	Stabilitas Khusus
Asetil	Ac	Ac₂O atau AcCl, piridina	K₂CO₃/MeOH, NH₃/MeOH, LiAlH₄	Stabil-asam; labil-basa (saponifikasi)
Benzoil	Bz	BzCl, piridina atau BzCN	K₂CO₃/MeOH, NaOH/MeOH	Lebih stabil dari Ac; berguna dalam kimia nukleosida
Pivaloil	Piv	PivCl, piridina atau Et₃N	LiAlH₄, DIBAL, NaOH/EtOH (lebih lambat dari Ac)	Lebih stabil dari Bz karena halangan sterik gugus tert-butil

Perbandingan Ringkas Gugus Pelindung –OH

Jenis	Stabil terhadap	Labil terhadap	Kondisi deproteksi
Silil (TBS)	Asam (lemah), basa, nukleofil	F^-, asam kuat	TBAF, HF
Asetal (THP)	Basa, nukleofil, oksidan	Asam encer	HCl/MeOH, PPTS
Benzil eter (Bn)	Asam, basa, nukleofil	H₂/Pd (hidrogen)	H₂/Pd-C
Ester (Ac)	Asam encer	Basa (NaOH, K₂CO₃/MeOH)	K₂CO₃/MeOH

5 Gugus Pelindung untuk Amina (–NH₂)

Gugus amina adalah nukleofil kuat yang juga bersifat basa. Dalam sintesis peptida dan alkaloid, perlindungan gugus amina sangat penting. Gugus pelindung amina membentuk suatu karbamat (uretana), amida, atau amina tersier.

5.1 Kelompok Karbamat (N-Acil Uretan)

Karbamat (R-NH-CO-OR') adalah kelas gugus pelindung amina yang paling penting, terutama dalam sintesis peptida fase padat (SPPS). Ikatan N-CO-O ini lebih labil dibanding amida biasa.

tert-Butiloksikarbonil

Boc

Reagen pasang: Boc₂O (di-tert-butil dikarbonat), basa lemah (Et₃N, NaHCO₃)

Reagen lepas: TFA (CF₃COOH) murni, HCl/dioksana, HCl/EtOAc

Stabilitas: Stabil terhadap basa, nukleofil, hidrogenolisis, HF lemah

Mekanisme lepas: Eliminasi asam-terkatalisis membentuk isobutilena dan CO₂ sebagai produk samping gas.

Catatan: Standar emas SPPS strategi Boc; ortogonal terhadap Cbz.

Benziloksikarbonil

Cbz / Z

Reagen pasang:
CbzCl (benzil kloroformat) + basa (NaOH, Na₂CO₃), 0°C

Reagen lepas:
H₂/Pd-C (hidrogenolisis), HBr/AcOH, TMSBr

Stabilitas:
Stabil terhadap asam, basa sedang, nukleofil

Catatan:
Labil-hidrogen, sehingga tidak dapat digunakan bila ada gugus Bn dalam molekul.

9-Fluorenilmetiloksikarbonil

Fmoc

Reagen pasang:
FmocCl (Fmoc klorid) atau Fmoc-OSu + basa lemah

Reagen lepas:
Piperidin 20-50% dalam DMF, DBU (sangat cepat)

Stabilitas:
Stabil terhadap asam (termasuk TFA), nukleofil halogen

Mekanisme lepas:
Eliminasi E1cb oleh basa; proton pada posisi 9 asam karena terkonjugasi dengan fluorena.

Catatan: Standar emas SPPS strategi Fmoc; ortogonal sepenuhnya terhadap Boc.

Alliloksikarbonil

Alloc

Reagen pasang:
Allil kloroformat + basa

Reagen lepas:
Pd(0)/PPh₃, asam lemah (kondisi deproteksi logam transisi)

Stabilitas:
Stabil terhadap asam, basa, hidrogenolisis biasa

Catatan:
Berguna dalam sintesis 3-gugus pelindung ortogonal bersama Boc dan Fmoc.

Mekanisme Deproteksi Boc (Diinduksi Asam)

R-NH-Boc
+ TFA atau HCl

→

Protonasi, eliminasi

R-NH₂ +
CO₂ + (CH₃)₂C=CH₂

Mekanisme: asam mem-protonasi nitrogen karbamat → terjadi fragmentasi menghasilkan karbokation tersier → eliminasi spontan membentuk isobutilena → dekarboksilasi menghasilkan CO₂ dan amina bebas. Irreversibilitas reaksi didorong oleh lepasnya gas CO₂ dan isobutilena.

Mekanisme Deproteksi Fmoc (Diinduksi Basa)

R-NH-Fmoc
+ Piperidin

→

E1cb, 20% pip./DMF

R-NH₂ +
CO₂ + dibenzofulvena

Mekanisme E1cb: piperidin mengambil proton pada C-9 fluorena (asam karena aromatisasi dibenzofulvena) → terbentuk karbanion → eliminasi β menghasilkan dibenzofulvena dan karbamat → dekarboksilasi spontan menghasilkan amina bebas dan CO₂. Piperidin kemudian bereaksi dengan dibenzofulvena (electrophile) membentuk aduk piperidin-dibenzofulvena yang tidak reaktif.

5.2 Kelompok Amida sebagai Gugus Pelindung

Amida lebih stabil dibanding karbamat sehingga memerlukan kondisi yang lebih keras untuk pelepasannya. Umumnya digunakan bila stabilitas terhadap asam kuat diperlukan.

Gugus Pelindung	Singkatan	Reagen Pasang	Kondisi Lepas
Asetamida	Ac	Ac₂O atau AcCl, piridina	HCl 6M, NaOH 6M (kondisi keras), atau LiAlH₄
Trifluoroasetamida	TFA-amid	(CF₃CO)₂O atau CF₃COCl	K₂CO₃/MeOH (jauh lebih mudah dari asetamida karena CF₃ menarik elektron)
Ftalimida	Phth	Ftalat anhidrida atau ftalimida-K (kondisi Gabriel)	Hidrazin/EtOH (kondisi Gabriel), atau NaBH₄/MeOH

Ringkasan Ortogonalitas Gugus Pelindung Amina

PG	Stabil terhadap	Dilepas oleh
Boc	Basa, Pd/H₂, F^-	TFA, HCl (asam kuat)
Cbz	Asam, basa	H₂/Pd (hidrogenolisis)
Fmoc	Asam (termasuk TFA)	Piperidin, DBU (basa lemah)
Alloc	Asam, basa, H₂/Pd	Pd(0)/PPh₃ (katalis logam)

6 Gugus Pelindung untuk Karbonil (C=O)

Gugus karbonil (aldehida dan keton) sangat reaktif terhadap nukleofil kuat seperti organologam (RLi, RMgX) dan agen pereduksi (LiAlH₄, NaBH₄). Perlindungan dilakukan dengan mengubahnya menjadi asetal (untuk aldehida dan keton) atau tiasetal yang lebih stabil.

Asetal Siklik dari Diol

Pembentukan Asetal Siklik (1,3-Dioksolan)

R₁-CO-R₂
(aldehida/keton)

⇌

HOCH₂CH₂OH
p-TsOH, benzena (refluks)
atau tmSOtmf, TES

1,3-Dioksolan
asetal siklik

Reaksi merupakan kesetimbangan; perlu pemindahan air (destilasi azeotropik atau molecular sieves 4Å) untuk mendorong produk. Deproteksi dilakukan dengan hidrolisis asam encer (HCl, AcOH/air).

Jenis Pelindung	Reagen Pembentuk	Stabil terhadap	Kondisi Deproteksi
1,3-Dioksolan (asetal etilena)	Etilen glikol + p-TsOH	Basa, nukleofil, oksidan kuat, organologam	Asam encer (HCl, AcOH/H₂O), resin penukar ion asam
1,3-Dioksana (asetal propilena)	1,3-Propandiol + p-TsOH	Sama dengan 1,3-dioksolan; sedikit lebih stabil	Asam encer
1,3-Ditiolan (tiasetal)	HSCH₂CH₂SH + BF₃·Et₂O	Basa, asam, nukleofil, oksidan ringan; jauh lebih stabil dari asetal-O	HgCl₂/AgNO₃/H₂O, NBS, Raney-Ni

Perbedaan Asetal-O dan Tiasetal

Tiasetal (asetal berbasis sulfur) jauh lebih stabil terhadap hidrolisis asam dibandingkan asetal-O, karena atom S lebih besar dan kurang elektronegatif sehingga ikatan C-S lebih kuat secara termal. Deproteksi tiasetal memerlukan ion logam berat (Hg²⁺, Ag⁺) yang mengendapkan sulfida logam, menggeser kesetimbangan ke arah hidrolisis. Tiasetal juga berguna dalam reaksi Umpolung (inversi polaritas) oleh Corey-Seebach.

Perbedaan Reaktivitas Aldehida dan Keton

Aldehida lebih mudah membentuk asetal dibandingkan keton karena halangan sterik yang lebih kecil dan karbon aldehida lebih elektrofilik. Dalam kondisi asetal terkatalisis asam lemah, aldehida dapat dilindungi secara selektif di hadapan keton, karena keton bereaksi lebih lambat.

7 Gugus Pelindung untuk Asam Karboksilat (–COOH)

Gugus karboksilat dilindungi terutama dalam bentuk ester, yang menghalangi reaktivitas sebagai asam Bronsted-Lowry dan sebagai elektrofil asil. Pilihan ester bergantung pada kondisi deproteksi yang diinginkan.

Metil Ester

OMe

Reagen pasang:
CH₂N₂/Et₂O, MeOH/H⁺ (Fischer), MeI/K₂CO₃

Reagen lepas:
LiOH/H₂O, NaOH/MeOH (saponifikasi), LiAlH₄ (menjadi alkohol)

Catatan:
Gugus pelindung paling sederhana. Stabil terhadap asam, organologam (dengan selektivitas tertentu).

Benzil Ester

OBn

Reagen pasang:
BnOH/DCC, BnBr/K₂CO₃, Cs₂CO₃

Reagen lepas:
H₂/Pd-C (hidrogenolisis), BCl₃, TfOH

Catatan:
Stabil terhadap asam dan basa, dilepas oleh hidrogenolisis. Ortogonal terhadap Boc.

tert-Butil Ester

OtBu

Reagen pasang:
Isobutilena/BF₃·Et₂O, Boc₂O/DMAP

Reagen lepas:
TFA, HCl/dioksana (kondisi asam kuat)

Catatan:
Kondisi deproteksi sama dengan Boc (amina), sehingga bila keduanya ada akan dilepas bersamaan. Stabil terhadap basa dan H₂/Pd.

Allil Ester

OAllyl

Reagen pasang:
Allil bromida/K₂CO₃, atau DCC/allil alkohol

Reagen lepas:
Pd(0)/PPh₃/morfolin atau dimeton

Catatan:
Kondisi deproteksi dengan Pd(0) membuat Alloc dan allil ester sepenuhnya ortogonal terhadap Boc dan Fmoc.

Strategi Pemilihan Ester Pelindung

Pemilihan gugus pelindung ester bergantung pada gugus pelindung lain yang sudah ada dalam molekul dan urutan deproteksinya. Bila amina dilindungi sebagai Boc (labil-asam), maka karboksilat sebaiknya dilindungi sebagai OBn atau OMe (labil-basa atau labil-H₂) agar dapat dilepas secara independen.

8 Selektivitas dan Deproteksi Ortogonal

Salah satu konsep paling canggih dalam kimia gugus pelindung adalah deproteksi ortogonal: kemampuan melepas satu gugus pelindung dari suatu molekul yang mengandung beberapa gugus pelindung berbeda, tanpa mengganggu yang lainnya.

Definisi Formal Ortogonalitas

Definisi: Sistem Ortogonal

Sekelompok gugus pelindung dikatakan ortogonal apabila masing-masing dapat dipasang dan dilepas secara independen menggunakan kondisi yang tidak memengaruhi gugus pelindung lainnya.

Sistem tiga-gugus-pelindung yang paling terkenal adalah Boc / Cbz / Alloc dan Boc / Fmoc / Alloc untuk perlindungan amina ganda dalam sintesis peptida bercabang atau dendritik.

Contoh Sistem Ortogonal Boc/Fmoc

Gugus Pelindung	Dilepas oleh	Tidak dipengaruhi oleh
Boc (amina)	TFA, HCl/dioksana	Piperidin, H₂/Pd, TBAF, Pd(0)
Fmoc (amina)	Piperidin, DBU	TFA, HCl, H₂/Pd, TBAF, Pd(0)
OtBu (karboksilat)	TFA, HCl/dioksana	Piperidin, H₂/Pd, TBAF, Pd(0)
OBn (karboksilat)	H₂/Pd-C	TFA, HCl, piperidin, TBAF, Pd(0)
TBS (alkohol)	TBAF, HF	TFA, HCl, piperidin, H₂/Pd, Pd(0)
Alloc/Allil ester	Pd(0)/PPh₃	TFA, HCl, piperidin, H₂/Pd biasa (rendah tekanan), TBAF

Proteksi Selektif dalam Molekul Bifungsional

Apabila terdapat dua gugus fungsi sejenis (misalnya dua gugus –OH dengan reaktivitas berbeda), perlindungan dapat dilakukan secara selektif berdasarkan:

Perbedaan reaktivitas intrinsik:
Alkohol primer lebih nukleofilik dibandingkan sekunder → silil eter pada alkohol primer lebih mudah terbentuk selektif dengan TBSCl (1 ekuivalen) pada 0°C.
Perbedaan halangan sterik:
TIPS atau TBDPS memiliki halangan sterik lebih besar → lebih selektif untuk alkohol primer yang lebih terbuka secara sterik.
Kontrol suhu dan stoikiometri:
Dengan 1 ekuivalen reagen pelindung pada suhu rendah, sering kali proteksi selektif pada gugus yang lebih reaktif dapat dicapai.

9 Strategi Proteksi dalam Sintesis Multistep

Penggunaan gugus pelindung harus direncanakan secara menyeluruh sejak awal perancangan sintesis, biasanya melalui pendekatan retrosintesis (bekerja mundur dari produk ke material awal).

Prinsip Perencanaan Proteksi

Aturan Umum

Gunakan gugus pelindung sesedikit mungkin. Setiap langkah proteksi dan deproteksi menambah panjang sintesis dan memperburuk yield. Sebelum memutuskan untuk melindungi suatu gugus, pertimbangkan dahulu: apakah ada reagen alternatif yang lebih selektif yang dapat menghindari kebutuhan proteksi sama sekali?

Urutan Analisis dalam Perencanaan Sintesis

Identifikasi gugus konflik

Tentukan semua gugus fungsi yang akan bereaksi pada kondisi transformasi yang direncanakan.

Pilih PG yang ortogonal

Pilih gugus pelindung yang kondisi deproteksinya tidak saling mengganggu satu sama lain.

Rencanakan urutan deproteksi

Tentukan urutan pelepasan gugus pelindung dari yang paling labil hingga paling stabil, atau sesuai kebutuhan sintesis.

Verifikasi kompatibilitas

Periksa apakah setiap gugus pelindung yang terpasang akan tetap utuh selama semua langkah reaksi berikutnya.

Contoh Perencanaan: Sintesis Asam Amino Terproteksi

Dalam sintesis peptida dengan metode larutan, suatu asam amino seperti lisin (memiliki dua gugus amina dan satu gugus karboksilat) memerlukan proteksi yang cermat.

Strategi Proteksi Lisin untuk Sintesis Peptida

Lisin: H₂N-CH(COOH)-(CH₂)₄-NH₂

Gugus α-NH₂: untuk pembentukan ikatan peptida → dilindungi sementara (Fmoc, labil-basa)

Gugus ε-NH₂ (rantai samping): bukan untuk ikatan peptida → dilindungi permanen selama elongasi (Boc, labil-asam)

Gugus α-COOH: diaktifkan untuk kopling → tidak perlu perlindungan permanen (diaktifkan sementara)

Global Deprotection vs Stepwise Deprotection

Deproteksi global adalah pelepasan semua gugus pelindung sekaligus dalam satu langkah akhir (umum dalam SPPS: cocktail TFA/air/tioanisol/EDT melepas semua gugus labil-asam dan memutus rantai dari resin). Deproteksi bertahap (stepwise) melepas satu gugus pelindung pada satu waktu, diperlukan apabila gugus-gugus pelindung yang berbeda harus dilepas pada tahap sintesis yang berbeda.

10 Contoh Penerapan dalam Sintesis Total

Contoh 1: Sintesis Dipeptida Ala-Gly (Metode Larutan)

Berikut adalah ilustrasi penggunaan gugus pelindung dalam mensintesis dipeptida alanilglisin (Ala-Gly) menggunakan metode SPPS-gaya dalam larutan.

Langkah-Langkah Sintesis Ala-Gly

Langkah 1 Proteksi Ala: H-Ala-OH + Boc₂O → Boc-Ala-OH (gugus α-NH₂ terlindungi)

Langkah 2 Proteksi Gly: H-Gly-OH + BnOH/DCC → H-Gly-OBn (gugus α-COOH terlindungi sebagai benzil ester)

Langkah 3 Kopling: Boc-Ala-OH + H-Gly-OBn + reagen kopling (DCC) → Boc-Ala-Gly-OBn

Langkah 4a Deproteksi Boc: Boc-Ala-Gly-OBn + TFA → H-Ala-Gly-OBn (NH₂ bebas kembali)

Langkah 4b Deproteksi OBn: H-Ala-Gly-OBn + H₂/Pd-C → H-Ala-Gly-OH (dipeptida bebas)

Perhatikan bahwa Boc dan OBn bersifat ortogonal: Boc dilepas oleh TFA (asam) tanpa mempengaruhi OBn, dan OBn dilepas oleh H₂/Pd tanpa mempengaruhi gugus peptida yang ada.

Contoh 2: Reduksi Selektif pada Molekul Difungsional

Misalkan terdapat senyawa dengan gugus aldehida dan alkohol primer secara bersamaan, dan hanya aldehida yang ingin direduksi menjadi alkohol (yang menghasilkan diol). Ini mustahil secara langsung, karena NaBH₄ akan mereduksi keduanya.

Reduksi Selektif Aldehida di Hadapan Alkohol

Langkah 1 Lindungi alkohol primer: R-CH₂OH + TBSCl/imidazol → R-CH₂OTBS

Langkah 2 Reduksi aldehida: R-CH₂OTBS + NaBH₄/MeOH → Aldehida menjadi alkohol primer baru; TBS tetap utuh

Langkah 3 Deproteksi TBS: produk + TBAF/THF → alkohol primer semula dipulihkan; diol diperoleh

Contoh 3: Asetal dalam Sintesis Terpenoid

Dalam sintesis terpenoid seperti mentol atau senyawa sesquiterpen, gugus keton sering dilindungi sebagai asetal siklik agar organologam dapat ditambahkan pada gugus elektrofil lain tanpa menyerang keton.

Perlindungan Keton agar Organologam Dapat Digunakan

R₁-CO-R₂
(keton)

→

HOCH₂CH₂OH
p-TsOH, MS 4Å

Asetal siklik
(inert)

→

RLi/THF
pada ester lain

Produk antara

→

HCl/H₂O
atau AcOH/H₂O

Keton bebas
+ produk akhir

Relevansi dalam Olimpiade Kimia

Soal-soal olimpiade kimia (IChO, OSN) sering menampilkan transformasi multistep di mana keberhasilan menjawab bergantung pada pemahaman gugus pelindung: mengidentifikasi mengapa suatu langkah proteksi diperlukan, memilih gugus pelindung yang tepat untuk kondisi reaksi tertentu, atau mengusulkan urutan deproteksi yang logis. Pahami baik-baik tabel stabilitas gugus pelindung dan kondisi reagen yang digunakan.

Soal Latihan Olimpiade

5 soal kontekstual terstruktur | Klik "Lihat Pembahasan" setelah menjawab sendiri

Soal 1 - Identifikasi Kebutuhan Proteksi

Seorang ahli kimia ingin mensintesis senyawa A dari senyawa B yang memiliki struktur: HO-CH₂-CH₂-CO-CH₃ (4-hidroksibutan-2-on). Reaksi yang diinginkan adalah mereduksi gugus keton menjadi alkohol sekunder menggunakan NaBH₄. Namun, molekul ini juga mengandung gugus alkohol primer.

Mengapa proteksi gugus –OH primer diperlukan sebelum reaksi reduksi ini dilakukan?
Usulan gugus pelindung yang tepat untuk –OH primer, beserta reagen yang digunakan untuk pemasangannya.
Setelah reduksi, bagaimana cara melepas gugus pelindung tersebut dan apa produk akhir yang diperoleh?

Lihat Pembahasan

Jawaban & Pembahasan

Mengapa proteksi diperlukan?
NaBH₄ merupakan agen pereduksi yang tidak spesifik terhadap keton versus aldehida, tetapi gugus alkohol primer juga dapat bereaksi dalam kondisi tertentu. Lebih penting lagi, dalam molekul ini terdapat dua gugus yang mengandung oksigen reaktif: alkohol primer dan keton.

NaBH₄ akan mereduksi keton menjadi alkohol sekunder tanpa menyentuh alkohol yang sudah ada, sehingga secara teknis reaksi ini mungkin tidak memerlukan proteksi khusus.

Namun, pertimbangan lebih lanjut: bila reagen yang digunakan adalah LiAlH₄ (pereduksi lebih kuat), atau bila reaksi dilanjutkan dengan reagen yang tidak selektif, maka proteksi alkohol primer menjadi wajib.

Dalam konteks soal ini, jawaban yang tepat adalah: NaBH₄ secara prinsip sudah selektif terhadap keton, tetapi untuk menjamin kemurnian dan menghindari kemungkinan over-reaksi atau reaksi samping pada kondisi yang tidak ideal, proteksi tetap dianjurkan.
Gugus pelindung yang tepat:
Gugus pelindung:
TBS (tert-butildimetilsilil eter)
Reagen:
TBSCl (1,0 ekuivalen) + imidazol (2,0 ekuivalen) dalam DMF, 0°C hingga suhu kamar.
Produk:
TBSO-CH₂-CH₂-CO-CH₃
Alasan pemilihan TBS:
(1) reaktif selektif terhadap alkohol primer di hadapan keton; (2) stabil terhadap kondisi NaBH₄/MeOH; (3) mudah dilepas dengan TBAF setelahnya.
Deproteksi dan produk akhir:
Setelah reduksi keton:
TBSO-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₃
Deproteksi:
tambahkan TBAF (tetrabutilamonium fluorida) dalam THF, suhu kamar, 1-2 jam.
Produk akhir:
HO-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₃ (butan-1,3-diol)
Ion F^- dari TBAF menyerang Si karena ikatan Si-F (135 kcal/mol) lebih kuat dari Si-O (110 kcal/mol), menggeser kesetimbangan dan memulihkan alkohol primer.

Soal 2 - Ortogonalitas Gugus Pelindung dalam Sintesis Peptida

Seorang ahli kimia mensintesis tripeptida Lys-Ala-Gly menggunakan strategi Fmoc-SPPS (Solid Phase Peptide Synthesis). Lisin (Lys) memiliki gugus amina pada rantai samping (ε-NH₂) yang tidak boleh terlibat dalam pembentukan ikatan peptida.

Gugus pelindung apa yang digunakan untuk α-NH₂ lisin (yang aktif dalam elongasi rantai) dan mengapa harus berbeda dengan gugus pelindung ε-NH₂-nya?
Jelaskan konsep ortogonalitas dalam konteks ini dan tuliskan kondisi deproteksi untuk masing-masing gugus pelindung tersebut.
Setelah sintesis selesai dan rantai peptida dilepas dari resin, reagen apa yang digunakan untuk melepas gugus pelindung rantai samping (ε-NH₂) secara serentak?

Lihat Pembahasan

Jawaban & Pembahasan

Gugus pelindung α-NH₂ dan ε-NH₂:
α-NH₂:
Dilindungi dengan Fmoc (9-fluorenilmetiloksikarbonil). Fmoc dilepas pada setiap siklus elongasi dengan piperidin 20% dalam DMF, memungkinkan α-NH₂ bebas untuk reaksi kopling berikutnya.
ε-NH₂ (rantai samping):
Dilindungi dengan Boc (tert-butiloksikarbonil). Boc tidak akan terlepas oleh piperidin, sehingga ε-NH₂ tetap terlindungi selama seluruh proses elongasi rantai.
Keduanya harus berbeda karena α-NH₂ perlu dilepas dan dipasang kembali berulang kali, sedangkan ε-NH₂ harus tetap terlindungi hingga akhir sintesis.
Ortogonalitas Fmoc/Boc:
Dua gugus pelindung dikatakan ortogonal apabila kondisi deproteksinya tidak saling memengaruhi.
- Fmoc dilepas oleh piperidin (basa) melalui mekanisme eliminasi E1cb; kondisi ini sama sekali tidak mempengaruhi Boc.
- Boc dilepas oleh TFA atau HCl (asam kuat) melalui eliminasi asam-katalis; kondisi ini tidak mempengaruhi Fmoc.
Inilah inti ortogonalitas: dua "bahasa" kimia yang berbeda (asam dan basa) untuk deproteksi yang berbeda.
Deproteksi global di akhir sintesis:
Setelah pelepasan dari resin, gugus Boc pada rantai samping lisin (dan gugus pelindung lainnya yang labil-asam, misalnya OtBu pada Asp/Glu, Trt pada Cys/His) dilepas menggunakan koktail TFA (biasanya: TFA 95% + air 2,5% + triisopropisilana (TIPS) 2,5% atau ditiotreitol).
- TFA melepas Boc dan OtBu secara bersamaan (deproteksi global).
- Air dan TIPS berfungsi sebagai scavenger karbokation (isobutilena, dll.) yang terbentuk selama deproteksi, mencegahnya bereaksi kembali dengan rantai peptida.

Soal 3 - Proteksi Diol dan Selektivitas Asetal

Suatu molekul D-glukosa (gula dengan banyak gugus –OH) akan digunakan dalam sintesis glikosida. Untuk mengaktifkan gugus anomarik (C-1) saja, semua gugus –OH lain harus dilindungi terlebih dahulu.

Gugus pelindung apa yang paling umum digunakan untuk melindungi semua gugus –OH gula dalam satu langkah? Tuliskan reagen dan kondisi reaksinya.
Untuk glukosa yang memiliki diol-1,2 berdekatan, gugus pelindung asetal apakah yang dapat melindungi dua –OH sekaligus? Apa keunggulannya?
Jelaskan mengapa asetal isopropylidena (aseton) tidak dapat digunakan untuk melindungi diol-1,3 dengan sudut dihedral yang besar (bukan diol 1,2 cis).

Lihat Pembahasan

Jawaban & Pembahasan

Proteksi semua –OH gula sekaligus:
Gugus pelindung: Asetil (Ac)
Reagen: Anhidrida asetat (Ac₂O, berlebih) + piridina (sebagai basa dan pelarut), 0°C hingga suhu kamar.
Produk: Penta-O-asetil-D-glukosa (semua 5 gugus –OH terasilasi).
Keunggulan: Reaksi cepat, yield tinggi, mudah dikarakterisasi. Deproteksi dengan K₂CO₃/MeOH (transesterifikasi Zemplen) atau NaOMe/MeOH yang ringan.
Asetal isopropylidena untuk diol-1,2:
Gugus pelindung: Aseton asetal (Acetonide)
Reagen: Aseton berlebih + asam katalitik (H₂SO₄ kat., ZnCl₂, atau 2,2-dimetoksipropana + asam Lewis).
Produk: Asetal siklik 5-cincin (1,3-dioksolan).
Keunggulan: (1) Dua gugus –OH dilindungi sekaligus dalam satu langkah; (2) meningkatkan kekakuan konformasi molekul (berguna untuk kontrol stereokimia); (3) stabil terhadap basa dan nukleofil; (4) mudah dilepas dengan asam encer.
Mengapa acetonide tidak dapat melindungi diol non-cis?
Asetal isopropylidena membentuk cincin 5-anggota (1,3-dioksolan). Pembentukan cincin 5-anggota membutuhkan dua atom oksigen yang saling berdekatan dengan geometri cis (syn) dan jarak yang sesuai.
Untuk diol-1,2 trans atau diol dengan sudut dihedral besar, dua oksigen tidak dapat mendekat secara bersamaan ke atom karbon asetal akibat tegangan cincin (ring strain) yang terlalu besar. Prinsip yang sama seperti efek Bredt pada cincin kecil.
Akibatnya, hanya diol cis (misalnya diol-1,2 cis pada furosa) atau diol-1,3 dengan konformasi favorable yang dapat membentuk acetonide; diol-1,2 trans tidak dapat membentuk asetal isopropylidena yang stabil.

Soal 4 - Analisis Skema Sintesis Multistep

Perhatikan skema sintesis berikut untuk senyawa target T dari material awal SM:
SM: 4-aminobenzaldehida (H₂N-C₆H₄-CHO)
Target T: 4-(benzilamino)benzil alkohol
Langkah yang tersedia: (i) Boc₂O/Et₃N; (ii) NaBH₄/MeOH; (iii) BnBr/K₂CO₃/DMF; (iv) TFA/CH₂Cl₂

Tuliskan urutan langkah yang logis untuk mencapai senyawa T, dan jelaskan alasan urutan tersebut.
Apa yang akan terjadi apabila langkah (ii) dilakukan sebelum langkah (i)?
Mengapa langkah (iii) menggunakan kondisi basa (K₂CO₃) dan bukan asam?

Lihat Pembahasan

Jawaban & Pembahasan

Urutan langkah yang logis: (i) → (ii) → (iii) → (iv)
1. Boc₂O/Et₃N:
  Lindungi gugus amina aromatik (–NH₂) sebagai Boc karbamat. Ini diperlukan karena amina bebas dapat bereaksi dengan NaBH₄ (membentuk iminium) atau mengganggu langkah alkilasi berikutnya.
2. NaBH₄/MeOH:
  Reduksi aldehida (–CHO) menjadi alkohol primer (–CH₂OH). Gugus Boc stabil terhadap NaBH₄; kondisi ini aman.
3. BnBr/K₂CO₃/DMF:
  Alkilasi amina: K₂CO₃ membuka Boc sedikit dalam kondisi keras, namun yang lebih tepat adalah bahwa gugus Boc perlu dilepas dulu, lalu dialkilasi. Urutan lebih tepat: (i) → (ii) → (iv) → (iii): lepaskan Boc dengan TFA, baru alkilasi amina bebas dengan BnBr.
4. TFA/CH₂Cl₂:
  Lepaskan gugus Boc untuk mendapatkan amina bebas.
Urutan revisi yang lebih akurat:
(i) Proteksi NH₂ dengan Boc → (ii) Reduksi CHO dengan NaBH₄ → (iv) Deproteksi Boc dengan TFA → (iii) Monoalkilasi NH₂ dengan BnBr/K₂CO₃ (kondisi dikontrol agar hanya monoalkilasi)
Jika langkah (ii) dilakukan sebelum (i):
NaBH₄ akan mereduksi aldehida menjadi alkohol primer (ini yang diinginkan), tetapi tanpa proteksi Boc, gugus amina bebas bisa bereaksi dengan aldehida intramolekul atau dengan produk samping membentuk imina, hemiaminal, atau produk siklik.

Lebih lanjut, dalam langkah alkilasi (iii) tanpa proteksi amina, BnBr dapat bereaksi dengan amina bebas secara langsung, yang mungkin menghasilkan produk yang benar, tetapi kontrol kemurnian menjadi lebih sulit karena amina bisa dialkilasi dua kali (dua kali BnBr). Proteksi Boc memastikan kontrol monoalkilasi.
Mengapa basa K₂CO₃ pada langkah alkilasi?
Alkilasi amina dengan BnBr bersifat SN2 di mana amina bertindak sebagai nukleofil. Reaksi ini menghasilkan garam amonium (R-NH-Bn · HBr). Tanpa basa, proton yang dilepas akan mengasamkan media reaksi dan mem-protonasi amina nukleofil, menghentikan reaksi.
K₂CO₃ (basa lemah, K_a basa konjugat ≈ 10^-11) berfungsi sebagai scavenger proton (HBr) untuk menjaga amina dalam bentuk basa bebas yang aktif sebagai nukleofil, tanpa mendeprotonasi gugus yang lain atau menghidrolisis ikatan ester/karbamat.

Soal 5 - Perancangan Strategi Sintesis dengan Gugus Pelindung (Soal Tipe IChO)

Senyawa target yang perlu disintesis adalah suatu β-laktam termodifikasi dengan struktur berikut (disederhanakan):
Molekul memiliki tiga gugus fungsi: (A) gugus amina primer bebas, (B) gugus karboksilat bebas, dan (C) gugus alkohol primer yang akan difungsionalisasi menjadi azida (N₃) menggunakan reagen Mitsunobu atau reagen mesilasi (MsCl/Et₃N, lalu NaN₃).
Kondisi mesilasi (MsCl/Et₃N) adalah kondisi relatif mild (basa lemah). Kondisi substitusi NaN₃/DMF adalah nukleofilik, basa mild.

Identifikasi gugus fungsi mana (A, B, atau C) yang berpotensi bereaksi dalam kondisi mesilasi dan substitusi azida, dan jelaskan alasannya.
Rancang strategi proteksi lengkap: pilih gugus pelindung untuk setiap gugus yang perlu dilindungi, beserta reagen proteksi dan deproteksi, serta pastikan sistem yang dipilih bersifat ortogonal.
Tuliskan urutan seluruh langkah sintesis secara lengkap dari proteksi hingga produk akhir dengan semua gugus fungsi bebas.

Lihat Pembahasan

Jawaban & Pembahasan

Identifikasi gugus bermasalah:
(A) Amina primer (–NH₂):
Bermasalah. Amina adalah nukleofil kuat; dapat bereaksi dengan MsCl (membentuk sulfonamida N-mesil) dan dengan aziridinium atau senyawa elektrofil dalam kondisi substitusi. HARUS dilindungi.

(B) Asam karboksilat (–COOH):
Bermasalah sebagian. –COOH adalah nukleofil lemah tetapi asiditas dan reaktivitasnya dalam kondisi basa (Et₃N) dapat mempersulit reaksi. Lebih kritis: –COOH dapat bereaksi dengan MsCl membentuk anhidrida campuran yang tidak diinginkan. HARUS dilindungi.

(C) Alkohol primer (–CH₂OH):
Ini adalah gugus TARGET; harus dibiarkan bebas untuk reaksi mesilasi dan azidasi. TIDAK dilindungi.
Strategi proteksi ortogonal:
Untuk (A) amina → gunakan Boc:
Reagen pasang: Boc₂O (1,0 ekuiv.), Et₃N, THF, r.t.
Stabil terhadap: kondisi mesilasi (MsCl/Et₃N) dan substitusi NaN₃/DMF.
Reagen lepas: TFA/CH₂Cl₂ (50%, r.t., 30 menit).

Untuk (B) karboksilat → gunakan OBn (benzil ester):
Reagen pasang: BnBr (1,2 ekuiv.), K₂CO₃ (2,0 ekuiv.), DMF, r.t.
Stabil terhadap: kondisi TFA (deproteksi Boc) dan NaN₃/DMF.
Reagen lepas: H₂/Pd-C, EtOH, r.t. (setelah Boc dilepas).

Ortogonalitas:
Boc dilepas oleh TFA (tidak mempengaruhi OBn). OBn dilepas oleh H₂/Pd (tidak mempengaruhi amina bebas hasil deproteksi Boc). Kedua gugus sepenuhnya ortogonal.
Urutan lengkap sintesis:
Langkah 1:
Proteksi amina → Boc₂O/Et₃N/THF → –NHBoc
Langkah 2:
Proteksi karboksilat → BnBr/K₂CO₃/DMF → –COOBn
Langkah 3:
Mesilasi alkohol → MsCl/Et₃N/CH₂Cl₂, 0°C → –CH₂OMs
Langkah 4:
Substitusi azida → NaN₃/DMF, 60°C → –CH₂N₃
Langkah 5:
Deproteksi Boc → TFA/CH₂Cl₂, r.t. → –NH₂ bebas; –COOBn dan –CH₂N₃ tetap utuh
Langkah 6:
Deproteksi OBn → H₂/Pd-C/EtOH, r.t. → –COOH bebas; –NH₂ dan –CH₂N₃ tidak terpengaruh
Produk akhir:
Senyawa dengan –NH₂, –COOH, dan –CH₂N₃ semua bebas.

Catatan kritis:
Perhatikan bahwa langkah 5 dan 6 harus dalam urutan ini: TFA dahulu (Boc), baru H₂/Pd (OBn).
Bila dibalik, kondisi H₂/Pd juga dapat mereduksi azida (–CH₂N₃ → –CH₂NH₂) karena ikatan N–N dalam azida labil terhadap hidrogenolisis. Bila deproteksi OBn dilakukan lebih dulu, azida akan tereduksi dan target tidak tercapai.

Pages